Les tauopathies sont des maladies neurodégénératives caractérisées par l’agrégation intracérébrale de protéines tau anormales. Cependant ces maladies sont très hétérogènes sur le plan clinique, ...anatomopathologique mais aussi biochimique avec l'agrégation de différentes isoformes de protéines tau. De nombreux axes de recherche existent à ce jour afin de mieux comprendre ces maladies incurables. Au cours de cette thèse d'université, nous avons étudié les modifications de l’épigénome qui constituent une piste nouvelle et très prometteuse dans la recherche sur les maladies neurodégénératives. L'épigénétique est un processus dynamique et réversible qui peut être modifié par de nombreux facteurs génétiques ou environnementaux et qui joue un rôle très important dans la régulation des gènes. De nombreuses études rapportent une association entre certaines marques épigénétiques et les maladies neurodégénératives. Par exemple, dans la maladie d’Alzheimer, il a été observé une hyperméthylation de l'ADN, au niveau du promoteur du gène MAPT qui code les protéines tau.Dans ce contexte, nos objectifs étaient de déterminer si des variations de l'épigénome impliquant le gène MAPT contribuent à l'expression différentielle des protéines tau qui est observée dans les différentes classes de tauopathies. Nous avons donc constitué et caractérisé une banque de prélèvements cérébraux de témoins et de patients atteints de différentes tauopathies. Puis nous avons analysé la méthylation de l'ADN dans 3 tauopathies : la maladie d'Alzheimer, la paralysie supranucléaire progressive et la DCB. Notre étude a permis de mettre en évidence chez les patients atteints de PSP une hypométhylation dans l’inton 0 du gène MAPT. Cette hypométhylation ne concernait que le cortex frontal, affecté par la pathologie tau, mais pas le cortex occipital qui est épargné par la pathologie tau. De plus, nous avons également mis en évidence dans le tissu cérébral des patients atteints de PSP une hyperexpression des ARNm de MAPT par rapport aux témoins. Nous démontrons avec ce travail que l’hypométhylation de l'ADN de l’intron 0 de MAPT constitue une signature épigénétique spécifique de la PSP. Cette première étude nous a conduits à suspecter l'existence d'un promoteur alternatif du gène MAPT situé dans cette région de l'intron 0. Nous avons donc testé in vitro l'activité de ce promoteur et cloné des transcrits issu de ce promoteur alternatif. Nous avons ensuite confirmé ces analyses par la mesure de l'expression des ARNm par qPCR. Au total, ces expériences prouvent l'existence et la fonctionnalité de ce promoteur alternatif dans le cerveau humain. De plus, l'activation de ce promoteur alternatif aboutit à la transcription d'ARNm plus courts codant pour de nouvelles protéines tau qui pourraient être impliquées dans la survenue des tauopathies.
Tauopathies are neurodegenerative diseases characterized by intracerebral aggregation of abnormal tau proteins. However, these diseases are heterogeneous clinically, pathologically but also biochemically with the aggregation of different isoforms of tau protein. Many lines of research exist to date to better understand these incurable diseases. During this university thesis, we studied the changes in the epigenome that constitute a new and very promising approach in research on neurodegenerative diseases. Epigenetics is a dynamic and reversible process which can be modified by numerous genetic or environmental factors and plays a very important role in gene regulation. Many studies report an association between some epigenetic marks and neurodegenerative diseases. For example, in Alzheimer\'s disease, it has been observed hypermethylation of DNA in the promoter of the MAPT gene which encodes the tau protein.In this context, our objective was to determine if changes in epigenomic involving MAPT gene contribute to the differential expression of tau protein which is observed in the different classes of tauopathies. So we have established and characterized a human brainbank of controls and patients with different tauopathies. Then we analyzed the DNA methylation in 3 tauopathies: Alzheimer\'s disease, progressive supranuclear palsy, and CBD. Our study highlighted in PSP patients hypomethylation in intron 0 of MAPT gene. This hypomethylation concerned only the frontal cortex, affected by the tau-pathology but not the occipital cortex which is spared by tau-pathology. In addition, we also shown in the brain tissue of patients with PSP an overexpression of mRNA of MAPT compared to controls. We demonstrate in this work that hypomethylation of DNA in intron 0 of MAPT is a specific epigenetic signature of PSP. This first study has led us to suspect the existence of an alternative promoter of the MAPT gene located in this region of intron 0. We tested the in vitro activity of this promoter and cloned transcripts derived from this alternative promoter. We then confirmed this analysis by measuring mRNA expression by qPCR. In total, these experiments prove the existence and the functionality of this alternative promoter in the human brain. Furthermore, activation of the alternative promoter results in shorter mRNA transcripts encoding novel tau proteins that might be involved in the onset of the tauopathies.
L’association clinique d’une atteinte pyramidale à un syndrome extrapyramidal a longtemps embarrassé notre conception dichotomique séparant depuis la fin du
xix
e siècle les affections des ...motoneurones corticaux et spinaux, responsables de la maladie de Charcot, des atteintes variables sous-corticales des noyaux de la base responsables de syndromes parkinsoniens. À présent et au regard des progrès anatomopathologiques, biochimiques et génétiques de ces 20 dernières années, nous devons envisager cette association syndromique comme fréquente et nous engager à reconsidérer la nosologie des maladies neurodégénératives avec un apprentissage de leurs intrications de plus en plus complexes autant sur le plan clinique que, surtout, sur le plan histopathologique. À travers une revue sur ces maladies, nous proposons de retracer l’histoire jusqu’à l’ère de la biogénétique de l’association entre syndromes parkinsoniens, sclérose latérale amyotrophique et maladies neurodégénératives.
In addition to a large number of clinical descriptions of atypical cases, recent pathological, biochemical and genetic studies challenge the view that amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a disorder restricted to the pyramidal motor system. Relations between ALS, Parkinson disease, fronto-temporal dementia, progressive supranuclear paralysis, and cortico-basal degeneration have now been identified. We propose a review of the topic and discuss the contribution of various clinical and pathological features leading to consider motoneuron diseases as neurodegenerative processes included in a broad spectrum of tauopathies.
Ce travail de cette thèse porte sur la dynamique des protéines, accompagnées de leur eau d'hydratation, une couche de solvant autour des protéines vitale pour leur fonction biologique. Chacune de ces ...deux composantes s'accompagne d'une dynamique qui lui est propre et dont la réunion reforme le paysage énergétique du système biologiquement actif. La mise en application conjointe de la deutération sélective, de la diffusion incohérente de neutrons ainsi que la spectroscopie terahertz a permis d'explorer de manière indépendante la dynamique des protéines et de celles des couches d'hydratation. L'influence de l'état de repliement de la protéine sur sa dynamique a été étudié par diffusion élastique de neutrons. Les protéines globulaires se sont montrées moins dynamiques que ses analogues intrinsèquement désordonnées. Eux même semblent être plus rigides que les protéines dépliées non physiologiques. L'état d'oligomérisation et les conséquences sur la dynamique de ces protéines ont été développés. Les agrégats d'une protéine globulaire se sont avérés être plus flexibles que la forme soluble. A l'inverse, les agrégats d'une protéine désordonnée voient leur dynamique moyenne baisser par rapport à la forme soluble. Ces observations témoignent de la grande diversité de dynamiques à travers le protéome. Les expériences de diffusion incohérente de neutrons sur les couches d'hydratation des protéines globulaires et désordonnées ont permis d'obtenir des informations sur la nature des mouvements de l'eau autour des protéines. Les mesures ont mis en évidence la présence de mouvements translationnels concomitants à l'apparition de la transition dynamique dans les couches d'hydratations, vers 220 K. Les mesures ont de même montré un couplage plus fort entre une protéine désordonnée et son eau d'hydratation que celui entre une protéine globulaire et son eau d'hydratation. La nature de la couche d'hydratation et son influence sur sa dynamique ont été explorés, avec l'utilisation de polymères qui miment le comportement de l'eau et agissent comme source de flexibilité pour la protéine. Pour terminer, la dynamique des groupements méthyles, impliqués dans les modifications dynamiques observées à 150 et 220 K, a été étudiée.
This thesis work focused on the dynamics of proteins, surrounded by their hydration layer, a water shell around the protein vital for its biological function. Each of these components is accompanied by a specific dynamics which union reforms the complex energy landscape of the system. The joint implementation of selective deuteration, incoherent neutron scattering and terahertz spectroscopy allowed to explore the dynamics of proteins and that of the hydration shell. The influence of the folding state of protein on its dynamics has been studied by elastic neutron scattering. Globular proteins were less dynamic than its intrinsically disordered analogues. Themselves appear to be stiffer than non physiological unfolded proteins. The oligomerization state and the consequences on the dynamics were investigated. Aggregates of a globular protein proved to be more flexible than the soluble form. In contrast, aggregates of a disordered protein showed lower average dynamics compared to the soluble form. These observations demonstrate the wide range of dynamics among the proteome. Incoherent neutron scattering experiences on the hydration layer of globular and disordered proteins have yielded information on the nature of water motion around these proteins. The measurements revealed the presence of translational motions concomitant with the onset of the transition dynamics of hydration layers, at 220 K. Measurements have also shown a stronger coupling between a disordered protein and its hydration water, compared to a globular protein and its hydration shell. The nature of the hydration layer and its influence on its dynamics has been explored with the use of polymers that mimic the water behavior and that act as a source of flexibility for the protein. Eventually, the dynamics of methyl groups involved in the dynamical changes observed at 150 and 220 K, was investigated.
Près de 40% des protéines présentes dans les cellules sont prédites partiellement ou complètement désordonnées. Ces protéines dépourvues de structure tridimensionnelle à l'état natif sont impliquées ...dans de nombreux mécanismes biologiques, la flexibilité jouant un rôle moteur dans les mécanismes de reconnaissance moléculaire. La prise en considération de l'existence de flexibilité au sein des protéines et des interactions protéines-protéines a nécessité le renouvellement de nos connaissances, de notre appréhension des fonctions biologiques ainsi que des approches pour étudier et interpréter ces phénomènes. La méthode retenue pour étudier ces transitions conformationnelles est la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire. Elle dispose d'une sensibilité unique, d'une résolution à l'échelle atomique et permet par diverses expériences d'accéder à l'ensemble des échelles de temps définissant les mouvements de ces protéines. Nous combinons ces mesures expérimentales à un modèle statistique représentant l'ensemble du paysage énergétique des protéines désordonnées : la description par ensemble explicite de structures. Ce modèle est une représentation discrète des différents états échantillonnés par ces protéines. Il permet, combinant les déplacements chimiques, les couplages dipolaires et la relaxation paramagnétique, de développer une description moléculaire de l'état déplié en caractérisant à la fois l'information locale et l'information à longue portée présente dans les protéines intrinsèquement désordonnées.
Around 40% of the human genome does not fold into stable three-dimensional structures but are either unfolded, or contain unfolded regions of significant length. The inherent flexibility of this class of proteins is essential for their function in a vast range of biomolecular process such as molecular recognition. In order to take into account the specificity of these interactions, it has been necessary to invent new approaches to study and interpret their behaviour. Nuclear magnetic resonance spectroscopy is a unique atomic resolution probe which is sensitive to a very large range of time scales. We combine experimental NMR data with a statistical model describing the energy landscape of unfolded state : the explicit ensemble description. This model is a discrete representation of the different states of theses proteins. Combining chemical shifts, residual dipolar couplings and paramagnetic relaxation enhancement, it is then possible to develop a molecular description of the unfolded state caracterising both the local and long-range information of intrinsically disordered proteins.
La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par deux phénomènes neuropathologiques : le peptide amyloïde (Aβ) et l’hyper-phosphorylation de la protéine Tau causée par certaines variantes du gène ...correspondant.
Étudier le polymorphisme rs116567476 de l’exon 13 du gène de la protéine Tau associée aux microtubules (MAPT) chez une population de patients ayant une MA et des témoins.
Notre étude a inclus 146 patients atteints de MA répondant aux critères de l’IWG et 90 témoins. Nous avons précisé les données sociodémographiques, et neuropsychologiques des patients. Nous nous sommes intéressés au polymorphisme rs116567476 de l’exon 13 du gène Tau du chromosome 17 qui a été effectuée par la technique PCR-RFLP chez les malades et les témoins. On peut observer trois génotypes possibles. G/G : homozygote normale, G/A : hétérozygote ou A/A : homozygote muté.
Aucune différence n’a été trouvée entre patients et témoins pour les fréquences génotypiques (p=0,2). Cependant, Les fréquences alléliques ont présenté une différence significative chez les patients par rapport aux témoins (p=0,024). La fréquence de l’allèle muté A est significativement, plus élevée chez les patients par rapport aux témoins (15 % vs 2,2 % respectivement). Aucune association n’a été trouvée entre Les fréquences génotypiques du polymorphisme G>A avec le sexe, l’âge de début et le profil neuropsychologique.
L’épissage alternatif du gène MAPT est régulé par des mutations exoniques et introniques pour donner les haplotypes de l’allèle MAPT (H1, H2). Notre étude n’a pas montré une association significative entre la MA et les polymorphismes rs116567476 de l’exon 13 du gène Tau, mais les fréquences des génotypes mutés A/A, C/C et de l’allèle muté A étaient élevées chez les patients.
Le polymorphisme rs116567476 (exon 13) du gène MAPT n’est pas associé à la MA chez notre population d’étude. Ceci suggère une analyse des haplotypes (H1, H2) du gène MAPT.
En plus de l’accumulation extracellulaire du peptide Aβ amyloïde, les mécanismes physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer (MA) impliquent une agrégation intracellulaire de la protéine Tau ...(dégénérescence neurofibrillaire).
Étudier l’association et les corrélations phénotypiques entre le polymorphisme rs118104841(T>C) (intron 14 du gène de la protéine Tau) et la MA à travers une étude de 196 cas et 90 témoins.
Le diagnostic de la MA a été retenu sur les critères de l’International Working Group sur les données cliniques, neuropsychologiques, radiologiques et biologiques. Tous les sujets ont eu un prélèvement sanguin en vue d’une étude moléculaire après consentement éclairé des patients et des témoins. On a procédé à l’extraction de l’ADN puis à une PCR-RFLP par l’enzyme de restriction MluCI.
Dans l’étude du polymorphisme rs118104841(T>C) aucune différence significative n’a été observée chez les patients par rapport aux témoins pour les fréquences génotypiques (p=0,5), et alléliques (p=0,103). On n’a pas trouvé d’influence de ce polymorphisme sur le sexe, l’âge de début et le profil neuropsychologique. Néanmoins, la fréquence de l’allèle muté C est plus élevée chez les patients par rapport aux témoins (42,5 % vs 26,3 %, respectivement) et dans la MA forme non amnésique.
La conséquence des mutations des régions introniques de Tau est la modification des éléments de la régulation de l’épissage alternatif. Ceci entraîne un déséquilibre du ratio des différentes isoformes pour donner différents haplotypes de l’allèle MAPT (H1, H2). L’association de l’haplotype H2 à la démence frontotemporale dans certaines études suggère l’hypothèse d’un lien avec les formes non amnésiques de la MA.
Le polymorphisme de l’intron 14 rs118104841(T>C) n’était pas associé à la MA. La fréquence allélique de l’allèle muté C était plus fréquente chez les MA forme non amnésique.
Marqueurs biologiques et maladie d’Alzheimer Quadrio, Isabelle; Hay-Lombardie, Anne; Perret-Liaudet, Armand ...
Revue francophone des laboratoires,
July 2021, 2021-07-00, Letnik:
2021, Številka:
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Journal Article
Recenzirano
La maladie d’Alzheimer est la plus fréquente des maladies neurodégénératives. On estime qu’environ 1 million de personnes sont atteintes de cette pathologie en France. Son évolution est progressive, ...des premiers stades où l’atteinte cognitive et comportementale est légère aux stades modérés puis tardifs correspondant à une perte totale d’autonomie. Elle est caractérisée sur le plan physiopathologique par un dysfonctionnement synaptique, une perte neuronale et des agrégats de protéines mal conformées : on parle alors de « protéino-pathie ». Son diagnostic est multifactoriel et repose sur un faisceau d’arguments cliniques, radiologiques, neuropsychologiques et biologiques. Ces marqueurs sont les peptides amyloïdes Aβ 1-40 et Aβ 1-42 et les protéines TAU totale et hyperphosphorylées, en général en position 181. Ils sont mesurés dans le liquide cérébrospinal et reflètent la présence des lésions cérébrales, très précocement dans l’évolution de la maladie. La phase pré-analytique est délicate, nécessitant l’utilisation d’un tube spécifique. Malgré le développement de méthodes automatisées, ces dosages manquent de standardisation : les seuils sont donc dépendants des techniques et des laboratoires. Il n’est pas recommandé de réaliser le dosage de ces marqueurs de façon systématique mais de les réserver aux formes les moins typiques ou touchant les adultes jeunes. Le dialogue clinico- biologique est alors fondamental pour la bonne interprétation des résultats.
Alzheimer’s disease is the most frequent neurocognitive disorder, affecting around 1 million people in France. The clinical course is progressive, from mild cognitive impairment to dementia state characterize by a loss of autonomy. Pathophysiology of the disease associates synaptic dysfunction, neuronal loss and deposition of misfolded protein in aggregates in brain. Clinical diagnostic relies on the association of imaging, neuropsychological evaluation and cerebrospinal fluid biomarkers underlying the pathophysiology. CSF biomarkers are a combination of total TAU protein, hyperphosphrylated isoforms of TAU in threonine 181 and amyloid-β peptides (Aβ 1-40 and Aβ 1-42). Preanalytical phase remains critical. Nowadays measurement are available on automated platforms but without standardization: laboratories have to define their specific cut-off. CSF biomarkers can be detected early during the disease course, are not recommended in classical forms of AD but mainly when facing atypical phenotypes or in younger patients. Thus, correct interpretation for difficult cases needs discussion between clinics and biologist in multi-disciplinary consultations.
Les dépôts extracellulaires de plaques séniles principalement composées de protéine Aβ et les lésions intracellulaires ou dégénérescences neurofibrillaires (DNF) constituées de protéines tau ...hyperphosphorylées sont caractéristiques de la maladie d’Alzheimer (MA). Les lésions de DNF semblent corrélées à la symptomatologie clinique et permettent de classer la maladie d’Alzheimer en stades neuropathologiques. Dans cette étude, nous avons voulu comparer l’activité métabolique et la densité de DNF par imagerie moléculaire dans une cohorte restreinte de sujets.
Dans cette étude, nous avons évalué le profil de fixation (densité et distribution cérébrale) des agrégats tau à l’aide de la TEP au 18F-AV-1451 (18F-T807 ou flortaucipir) chez un groupe de 7 patients avec diagnostic clinique de MA ou de pathologie neurodégénérative apparentée mais de profil évolutif très variable (MMS entre 15 et 25). Tous les sujets ont également bénéficié d’une TEP au 18F-FDG afin d’évaluer leur activité métabolique neuronale. Pour chaque sujet, l’intensité de fixation du 18F-T807 et le degré d’hypométabolisme ont été quantifiés visuellement en 5 niveaux pour chaque région corticale prédéfinie.
Quatre sujets présentaient une distribution spatiale de la DNF globalement superposable aux zones hypométaboliques avec toutefois les lésions de DNF légèrement plus étendues, notamment en région occipitale. Un sujet ne présentait ni hypométabolisme ni tableau de DNF significatif. Un sujet présentait un hypométabolisme prédominant dans le cortex fronto-temporal sans lésion significative de DNF. Le 7e sujet présentait un hypométabolisme cortical diffus avec peu de lésions de DNF.
Malgré le nombre très limité de sujets, ces résultats semblent confirmer le lien étroit entre la présence de lésions de DNF visibles en imagerie TEP tau et le profil clinique et métabolique dans le MA et pathologies apparentées.
The extracellular deposits of major senile plaques composed of Aβ proteins and intracellular degenerations or neurofibrillary degenerations (NFD) made up of hyperphosphorylated tau proteins are characteristic of Alzheimer's disease (AD). These characteristic lesions develop well before the first symptoms. NFD lesions seem to correlate with clinical symptomatology and allow Alzheimer's disease to be classified into neuropathological stages. In this study, we wanted to compare metabolic activity and NFD density by molecular imaging in a small cohort of subjects.
In this study we evaluated the binding profile (brain density and distribution) of tau aggregates using 18F – AV-1451 (18F -T807 or flortaucipir) PET in a group of 7 patients with clinical diagnosis of AD or related neurodegenerative pathology but with a very variable evolutionary profile (MMS between 15 and 25). All subjects also underwent a 18F – FDG PET scan to assess their neuronal metabolic activity. For each subject, 18F – T807 binding intensity and degree of hypometabolism were visually quantified in 5 levels for each predefined cortical region.
Four subjects had a hypometabolic pattern supporting their diagnosis and which, moreover, was consistent with the distribution of NFD, however with slightly more extensive NFD lesions, particularly in the occipital region. One subject had neither hypometabolism nor a significant NFD array. One subject had predominantly hypometabolism in the frontotemporal cortex without significant lesion of DNF. The 7th subject presented diffuse cortical hypometabolism with few NFD lesions.
Despite a limited number of subjects, results seem to confirm the close link between the presence of the NFD lesions visible on tau PET imaging and neurodegeneration in AD.
La maladie d’Alzheimer, de nombreux syndromes parkinsoniens, certaines démences fronto-temporales telle que la maladie de Pick sont des exemples de maladies neurodégénératives appelées « tauopathies ...» qui sont caractérisées par la présence d’agrégats intracellulaires de protéines Tau dans le cerveau des sujets atteints. La formation de tels agrégats résulterait de l’altération des propriétés et fonctions normales des protéines Tau à réguler et structurer les réseaux de microtubules au sein des axones ; ce qui se traduit par une perte progressive de la masse des microtubules dans les axones, la désorganisation du transport axonal et au final la mort cellulaire. La compréhension des tauopathies passe donc par celle :- de la dynamique des microtubules qui est régie par les mécanismes de l’instabilité dynamique au cours desquels les microtubules alternent en permanence entre une phase de croissance (polymérisation des GTP-tubulines) et de rétrécissement (dissociation des GDP-tubulines);- et des interactions entre protéines Tau – microtubule qui jouent un rôle important dans la polymérisation, la stabilisation des microtubules et l’organisation spatiale du réseau de microtubules dans l’axone.L'objectif de ce travail de thèse est de construire et de consolider les bases qui permettront d'aller vers une modélisation fine de l'interaction des microtubules dynamiques avec une population de protéines Tau. Pour y parvenir, deux problèmes ont été abordés : (i) la dynamique intrinsèque des microtubules, c'est-à-dire en l'absence de protéines Tau et (ii) l'interaction Tau-Microtubule pour des microtubules stabilisés, c'est-à-dire non-dynamiques.Afin d’aborder ces problèmes, le travail de cette thèse a été mené selon deux approches :-Théorique : développements de modèles mathématiques décrivant les différents processus-Simulations numériques : développement de programmes Monte-Carlo (sous Matlab)Les résultats principaux ont été organisés et structurés en deux grandes parties :Développement d’un modèle mésoscopique décrivant l’instabilité dynamique des microtubules à l’échelle de la tubuline (unité fondamentale du microtubule). Ce modèle décrit une instabilité dynamique des microtubules non-Markoviènne dont les caractéristiques sont comparables aux observations expérimentales.2) Développement d’un modèle décrivant la dynamique de décoration d’un microtubule stabilisé (absence d’instabilité dynamique) par une population de protéines Tau. Les caractéristiques de ce modèle sont basées, pour la construction, et comparables aux expériences de cosedimentation et de microscopie électronique.
Alzheimer’s disease, some frontotemporal dementias such as the Pick’s disease are examples of neurodegenerative diseases called "Tauopathies" which are characterized by the presence of intracellular aggregates of Tau-proteins in the brain of patients. The formation of such aggregates would result from the loss of the normal functions of the Tau-proteins to properly organize the microtubule network within the axon ; which leads to a progressive loss of microtubule’s mass within the axons, the disorganization of the axonal transport and at the end, the cell death. To understand the Tauopathies, we have to understand :- the dynamic of microtubules which is controlled by the mechanisms of the dynamic instability in which microtubules switch between a phase of growth (polymerization of GTP) and a phase of shrinkage (dissociation of GDP)- the interaction between Tau-proteins and microtubules which play an important role in the polymerization, stabilization and spatial organization of microtubules within the axonal network.The objective of this work is to build and consolidate the blocks in order to go to precise modeling of the interaction of microtubules with a dynamic population of Tau-proteins. To this purpose, two problems were considered : (i) the intrinsic dynamic of microtubules (i.e., in absence of Tau-proteins) and (ii) the interaction between Tau-proteins and a stabilized-microtubules (i.e., in absence of dynamic instability)In order to this, the work has been done according to two approaches :- Theoretical : development of mathematical models describing the different process.- Simulation : development of Monte-Carlo programs (under Matlab)The main results have been organized in two main parts :1) Development of a mesoscopic model describing the dynamic instability of microtubules at the scale of the tubulin. This model describes the non-Markovian dynamic of microtubules and the characteristics are compatible with the experimental observations.2) Development of a model describing the dynamical decoration of a microtubule by a population of Tau-proteins. The characteristics of the model are based, for the construction, and compatible with the experimental observations.