VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
-
Raziskovanje kemijskega prostora indazolnih dvojnih zaviralcev z mitogenom aktivirane protein kinaze P38α in butirilholin esteraze = Exploring the chemical space in indazole dual inhibitors of mitogen activated protein kinase P38α and butyrylcholine esterase : magistrska naloga : enovit magistrski študij farmacijaKrajšek, Katja, farmacevtkaKompleksna patofiziologija Alzheimerjeve bolezni (AB), ki jo pojasnjuje več med seboj povezanih hipotez, nakazuje na smiselnost terapije, usmerjene na več tarč hkrati. Ta pristop smo uporabili tudi v ... sklopu magistrske naloge, pri kateri smo načrtovali, sintetizirali ter biokemijsko ovrednotili pet indazolnih dvojnih zaviralcev encimov butirilholin esteraze (BChE) in z mitogenom aktivirane protein kinaze p38α (p38α MAPK). Vloga in koncentracija BChE v možganih se v primeru AB povečata, medtem ko ima p38α MAPK pomembno vlogo pri posredovanju vnetnega odziva. S hkratnim zaviranjem BChE in p38α MAPK bi tako pri zdravljenju AB lahko povečali holinergično stimulacijo in zmanjševali nevrovnetje. Pri načrtovanju smo izhajali iz spojine ARRY-371797, ki je selektivni zaviralec p38α MAPK, ima pa tudi nekatere strukturne podobnosti z zaviralci BChE. Pri vseh spojinah smo iz ARRY-371797 ohranili indazolni obroč ter na mesto 5 vezano 2,4-difluorofenoksi skupino. Prav tako smo ohranili dimetilaminski del, saj ta v holin-vezavnem žepu BChE tvori pomembne kation-π interakcije s Trp82. Raziskali smo, kako na zaviralno aktivnost na obeh encimih vpliva: 1) vezava metilcikloheksana na mesto 1 in 2 indazolnega obroča, 2) podaljšanje verige N-(2-(dimetilamino)etil) amidnega fragmenta za 1 C atom ter 3) redukcija amida v amin. Zaviralno aktivnost spojin smo ovrednotili z Ellmanovo metodo ter ADP-Glo testom. Na primeru spojine 9A smo ugotovili, da se v primeru vezave metilcikloheksana na mesto N1 indazolnega obroča zaviralna aktivnost na encim BChE napram ARRY-371797 poveča. Še bolj pa se poveča, ko je ta substituent vezan na mesto N2, saj nam je na primeru spojine 9B uspelo doseči zaviranje BChE v nanomolarni koncentraciji (IC50 = 0,1669 µM), pri čemer sklepamo na energijsko ugodnejši premik acilne zanke v aktivnem mestu BChE. Po drugi strani pa substitucija na N2 namesto N1 mestu vodi v poslabšanje zaviralnega delovanja na encim p38α MAPK zaradi nekoliko spremenjene konformacije spojine v vezavnem mestu. Kljub poslabšanju zaviralne aktivnosti na p38α MAPK je bila ta v primeru spojine 9B še vedno v večji meri ohranjena (IC50 = 6,776 µM). Na podlagi teh rezultatov spojina 9B predstavlja najboljši primer dvojnega zaviralca teh dveh encimov. Glede podaljšanja N-(2-(dimetilamino)etil)amidnega fragmenta za 1 C atom smo ugotovili, da nima večjega vpliva na zaviralno delovanje na BChE in p38α MAPK. Z redukcijo amida v amin smo pri spojini 11A izgubili zaviralno delovanje na BChE in tako potrdili pomembno vlogo karbonilnega kisika. Pri spojinah 9A, 9B, 10A in 10B smo uspeli doseči selektivno delovanje na BChE napram AChE. Z raziskovanjem kemijskega prostora smo tako pridobili pomembne informacije, ki bodo v pomoč pri nadaljnjem razvoju dvojnih zaviralcev.Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasleZaložništvo in izdelava - Ljubljana : [K. Krajšek], 2023Jezik - slovenskiCOBISS.SI-ID - 178339075
Avtor
Krajšek, Katja, farmacevtka
Drugi avtorji
Obreza, Aleš |
Ferjančič Benetik, Svit
Teme
Alzheimerjeva bolezen |
BChE |
p38α MAPK |
dvojni zaviralci |
indazolni obroč |
sintezni postopki
Knjižnica/institucija |
Kraj | Akronim | Za izposojo | Druga zaloga |
---|---|---|---|---|
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana | Ljubljana | FFALJ |
v čitalnico 1 izv.
|
Vnos na polico
Trajna povezava
- URL:
Faktor vpliva
Dostop do baze podatkov JCR je dovoljen samo uporabnikom iz Slovenije. Vaš trenutni IP-naslov ni na seznamu dovoljenih za dostop, zato je potrebna avtentikacija z ustreznim računom AAI.
Leto | Faktor vpliva | Izdaja | Kategorija | Razvrstitev | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Baze podatkov, v katerih je revija indeksirana
Ime baze podatkov | Področje | Leto |
---|
Povezave do osebnih bibliografij avtorjev | Povezave do podatkov o raziskovalcih v sistemu SICRIS |
---|---|
Krajšek, Katja, farmacevtka | |
Obreza, Aleš | 19061 |
Ferjančič Benetik, Svit | 55890 |
Vir: Osebne bibliografije
in: SICRIS
Izberite prevzemno mesto:
Prevzem gradiva po pošti
Naslov za dostavo:
Med podatki člana manjka naslov.
Storitev za pridobivanje naslova trenutno ni dostopna, prosimo, poskusite še enkrat.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in naslov za dostavo ter dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrani naslov za dostavo in dokončali postopek rezervacije.
Obvestilo
Trenutno je storitev za avtomatsko prijavo in rezervacijo nedostopna. Gradivo lahko rezervirate sami na portalu Biblos ali ponovno poskusite tukaj kasneje.
Gesla v Splošnem geslovniku COBISS
Izbira mesta prevzema
Gradivo iz matične enote je brezplačno. Če je gradivo na mesto prevzema dostavljeno iz drugih enot, lahko knjižnica to storitev zaračuna.
Mesto prevzema | Status gradiva | Rezervacija |
---|
Rezervacija v teku
Prosimo, počakajte trenutek.
Rezervacija je uspela.
Rezervacija ni uspela.
Rezervacija...
Članska izkaznica:
Mesto prevzema: