ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
  • Načrtovanje, sinteza in biološko vrednotenje novih alosteričnih zaviralcev Hsp90 s protitumornim delovanjem = Design, synthesis and biological evaluation of new allosteric Hsp90 inhibitors with anticancer activityfumarate : doktorska disertacija
    Zajec, Živa, farmacevtka
    Hsp90 je obetavna tarča za odkrivanje novih učinkovin za zdravljenje raka, saj so njegovi proteini substrati vpleteni v številne mehanizme nastanka in razvoja te bolezni. Večina do sedaj odkritih ... zaviralcev Hsp90 se veže v ATP-vezavno mesto na N-končni domeni. ATPkompetitivni zaviralci Hsp90 v kliničnih študijah niso bili uspešni zaradi številnih neželenih učinkov, njihova največja pomanjkljivost pa je indukcija odziva toplotnega šoka, ki ima za posledico preživetvene in antiapoptotične učinke. Zaradi teh pomanjkljivosti raziskujemo nove strategije zaviranja Hsp90, kot je vezava zaviralcev v C-končno domeno (CKD), ki ne sproža odziva toplotnega šoka. V odsotnosti ko-kristalne strukture CKD in nekovalentnega zaviralca so možnosti strukturno podprtega načrtovanja omejene, kar se kaže v majhni strukturni raznolikosti do sedaj znanih zaviralcev CKD Hsp90. V okviru doktorske disertacije smo se posvetili odkrivanju in optimizaciji alosteričnih zaviralcev Hsp90 z novimi strukturnimi skeleti in razvili tri strukturno različne serije novih zaviralcev CKD Hsp90. Pri načrtovanju in odkrivanju novih spojin smo si pomagali z in silico metodami, in sicer smo razvili nov pristop za odkrivanje alosteričnih zaviralcev Hsp90, ki vključuje sidranje v predpostavljeno vezavno mesto na CKD, simulacije molekulske dinamike (MD), iskanje najbolj reprezentativnega farmakofornega modela v trajektoriji MD in virtualno rešetanje. Z našim pristopom smo odkrili tri strukturno različne spojine zadetke in jih optimizirali do analogov s protitumornim delovanjem v nizkem mikromolarnem območju. Sintetizirane spojine so izkazale antiproliferativno aktivnost na celičnih linijah različnih tipov raka dojke in celični liniji Ewingovega sarkoma. Prav tako so sprožale razgradnjo onkogenih proteinov substratov, vpletenih v različne mehanizme razvoja in napredovanja raka in niso inducirale odziva toplotnega šoka. Spojinam iz serije piperidinskih zaviralcev smo dokazali citotoksično in citostatično delovanje na celični liniji trojno negativnega raka dojke. Učinkovitost najobetavnejše spojine TMT11 smo ovrednotili in vivo v BALB/c mišjem modelu in ugotovili, da zavira rast tumorja trojno negativnega raka dojke primerljivo z N-končnim zaviralcem AUY922, ki je bil predhodno vrednoten v fazi II kliničnih študij. Prav tako je spojina TMT11 izkazala ustrezno varnost v uporabljenem mišjem modelu. Novi strukturni razredi alosteričnih zaviralcev Hsp90, razviti v okviru te doktorske disertacije, predstavljajo pomemben doprinos k strukturni raznolikosti zaviralcev CKD Hsp90, prav tako pa so dobro izhodišče za nadaljnji razvoj novih učinkovin za zdravljenje raka.
    Type of material - dissertation ; adult, serious
    Publication and manufacture - Ljubljana : [Ž. Zajec], 2023
    Language - slovenian
    COBISS.SI-ID - 179579907

No library within the COBISS.SI system holds a copy of this material.
loading ...
loading ...
loading ...

Shelf entry