Načrtovanje, sinteza in vrednotenje benzenkarboksamidnega tipa ligandov za cereblon = Design, synthesis, and evaluation of benzenecarboxamide-based cereblon ligands : Faculty of Pharmacy, University of Ljubljana
Bele, Teja
Rak je skupina sorodnih bolezni, katerim je skupna nenadzorovana delitev celic. Nastane zaradi nepopravljive spremembe v celičnem jedru kot posledica mutacije genov v spolnih ali telesnih celicah. ...Pri zdravljenju uporabljamo zdravila, ki zavirajo razmnoževanje rakavih celic ter povzročijo apoptozo. Na področju razvoja protirakavih učinkovin pomembno odkritje predstavljajo himerni razgrajevalci (molekule PROTAC), ki izkoriščajo v celici naravno prisoten sistem za odstranjevanje poškodovanih in nefunkcionalnih proteinov. Delovanje himernih razgrajevalcev temelji na farmakološkem modelu dogodka, pri katerem obvladujemo delovanje patoloških proteinov z zniževanjem njihove koncentracije. Prednost mehanizma delovanja je, da se po ubikvitinaciji tarče molekula PROTAC sprosti z obeh vezavnih mest ter tako lahko doseže skoraj popolno razgradnjo tudi v sub-stehiometričnih (katalitičnih) količinah. Človeški genom kodira za več kot 600 različnih ligaz E3, vendar jih je bila le peščica uspešno izkoriščenih s strani spojin PROTAC. Večina nedavno sintetiziranih himernih razgrajevalcev izkorišča cereblon kot ligazo E3, saj so ligandi zanjo sintezno dostopni, imajo dobro afiniteto vezave in ugodne fizikalno-kemijske lastnosti. Cereblon je beljakovina, sestavljena iz 442 aminokislin, in je primarna tarča imunomodulatornih zdravil imidnega strukturnega tipa. Vezava teh spojin okrepi protein-protein interakcijo s transkripcijskima faktorjema IKZF1 in IKZF3, posledica česar je njuna ubikvitinacija ter razgradnja, kar vodi v doseganje antiproliferativnega učinka pri multiplem mielomu. Večina molekul PROTAC, ki razgradnjo drugih tarčnih proteinov inducira preko cereblona, v strukturi vsebuje derivate talidomida, lenalidomida in pomalidomida. V sklopu magistrskega dela smo sintetizirali štiri nove ligande za cereblon, ki so potencialno uporabni kot orodja za preučevanje njegove biološke vloge ter kot gradniki himernih razgrajevalcev. Koncept zasnove novih ligandov je tvorba planarnega obroča, ki spominja na talidomid, in je sestavljen iz 4-aminobenzojske kisline z različnimi orto¬-substitucijami, povezane z glutarimidnim delom preko amidne vezi. Sinteza ligandov je temeljila na reakciji tvorbe amidne vezi in sledeče redukcije. V sodelovanju z Univerzitetno kliniko v Berlinu smo sintetiziranim spojinam določili njihovo afiniteto do cereblona. Rezultati biološkega vrednotenja so pokazali, da imata spojini s hidroksi- in metoksi-substitucijo podobno afiniteto do cereblona kot talidomid, medtem ko sta kloro- in metil-substituirana liganda izkazovala nekoliko nižjo afiniteto.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [T. Bele], 2023
Knjižnica mind 576 BELE TEJA Načrtovanje 269 IN: 0017607
available - reading room
Shelf entry
Adding material to shelf was successful.
Adding material to shelf failed.
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
